|
《無菌附錄》第四十七條主要內容如下：
1、無菌生產工藝的驗證應包括培養基模擬灌裝試驗。
2、應根據產品的劑型以及培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。
3、應盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對產品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。
4、培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應連續進行3次合格的試驗。
5、空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后，應重復進行培養基模擬灌裝試驗。
6、培養基模擬灌裝試驗通常應按生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。
7、培養基模擬灌裝容器的數量規定。
（本文主要探討符合3、4、5、6要求的培養基模擬灌裝驗證時間點的合理選擇。）
對于無菌生產工藝來說，無菌工藝驗證（培養基模擬灌裝驗證）僅能證明無菌工藝系統（人機料法測環）的無菌保證能力在某一個時間點（或者培養基模擬灌裝驗證這一個時間段）的表現，并不能保證在不同時間段會自始至終保持良好的無菌保證水平。
換句話說，培養基模擬灌裝驗證，僅能證明本次驗證階段的無菌保證水平，間接反映了現階段無菌工藝系統的無菌保證能力。
即使所有與無菌產品的無菌性有關的廠房設施、設備部件、器具容器、原輔材料都經過了有效的滅菌處理，但是當把這些所有要素（人機料法測環）按照一定的工藝規程排列組合在一起的時候，仍有可能會出現無菌條件得不到保證甚至產品被污染的可能。
所以，無菌工藝驗證（培養基模擬灌裝驗證）是對整個無菌生產工藝過程中的無菌保證水平的驗證。
首先，應盡可能模擬常規的無菌生產工藝，也就是盡可能按照常規的生產工藝進行培養基模擬灌裝驗證。
其次，應包括所有對產品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。
什么是“常規的無菌生產工藝”中的“最差條件”？
1、人，經過良好的培訓和資質確認的高素質的人員，要耐受常規無菌生產工藝的生產過程時間、生產環境條件，尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生產過程容易出現的可能。并增加灌裝人員的數量超過正常灌裝生產所需的人員數量，包括人員操作最有可能出現的誤操作的干擾模擬狀況。
2、機，設備、器具、組件……清潔、消毒、滅菌后在無菌工藝區域保存時間（最好是使用時間）超出控制要求或者接近控制要求的時限。模擬設備故障、設備維修、部件調整、拆卸、替換。模擬設備工藝參數的較苛刻運行條件（低速、高速、包裝容器的極限規格）。
3、料，使用促生長培養基，無菌物料、藥液實際灌裝前在儲罐中保存放置的最長時間，無菌物料需要除菌的時間間隔，無菌過濾到灌封加塞完成所需要的最大可能時間，灌裝后的儲存時間。
4、法，嚴格執行所有的工藝規程、檢驗方法、操作規程，并且選取SOP范圍內的苛刻條件，證明“模擬常規的無菌生產工藝”中的最差條件的無菌保證水平。
5、測，檢驗檢測條件無須贅述，主要是環境監測、無菌檢驗……
6、環，無菌環境的清潔、消毒、滅菌后的最長放置時間（最好是動態生產的最長使用時間），環境保護設施設備的故障、異常操作對環境的影響，比如開關門等。初效、中效、高效的衰減對于送風量影響的最差條件。最大人員數量對于環境的影響。
綜上所述，我們對于新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修后、長時間停產后的無菌工藝驗證（培養基模擬灌裝驗證）（或再驗證），與正常連續生產的每半年周期的再驗證分開描述。
1、對于新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長時間停產后的無菌工藝驗證（培養基模擬灌裝驗證），如果等同于首次驗證，法規要求“每班次應連續進行3次合格的試驗”，我覺得更準確的描述應該是“新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長時間停產后”“再次投入生產運行（或工藝驗證）之前”“模擬常規的無菌生產工藝”“連續生產三個批次”的模擬灌裝試驗，當然，根據“偏差變更重要性、維修更換關鍵性、停產時間長短”進行必要的風險評估，完全可以規定“培養基模擬灌裝驗證”1、2、3次都可以接受。
2、那么對于法規規定“培養基模擬灌裝試驗通常應按生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批”，應該理解成如果沒有“重大偏差變更、重大維修、長時間停產”現象，應當“按生產工藝每個生產工藝每半年進行1次每次至少一批”、而且盡可能在“正常生產產品的批次之間”進行“最差條件”的培養基模擬灌裝試驗。
3、周期性“培養基模擬灌裝試驗”最差條件，仍然要滿足前面說的各種條件！
那么，以下條件，可以不認為是“常規的無菌生產工藝”中的“最差條件”：
1、設備、器具、組件……剛剛做完清潔、消毒、滅菌（SIP），即開始培養基模擬灌裝試驗。這不是最差條件，這是最優條件。
2、無菌物料、藥液實際灌裝前在儲罐中保存沒有達到最長時間，或者模擬灌裝過程沒有涵蓋最長保存時限。
3、無菌環境剛剛進行完清潔、消毒、滅菌，即開始培養基模擬灌裝試驗。這不是最差條件，這是最優條件。
4、還有，HVAC系統剛剛更換過濾器、設備剛剛進行日常的維護維修，理論上都不算“最差條件”，因為這些情況都屬于“常規的無菌生產工藝”中可能出現的情況。
但是很多時候培養基模擬灌裝試驗時間點的選擇，大家還是沒有考慮這么多，也不可能同時兼顧各種最差情況的同時出現。
我們通常見到的是，為了保證無菌工藝驗證（培養基模擬灌裝驗證）的成功，大家都會不遺余力的去創造“最最優化”的無菌生產條件（根本不是最差條件），根本不去考慮可能存在的“最差條件”！
|
